Tirozin kinazlar, hücre içinde adenozin trifosfattan (ATP) belirli tirozin rezidülerine fosfat grubunu taşıyan, protein işlevi için bir açma kapama görevi gören ve normal hücre süreçleri için düzenleyici rolü alan enzimlerdir.
Kanser esnasında tirozin kinazların mutasyonları, tümör hücresi proliferasyonunu (bölünerek çoğalma) ve büyümesini teşvik edebilmektedir. Bunun yanında hücrelerin apoptozu önlemesine veya geciktirmesine izin vererek metastazın (tümör hücrelerinin kan dolaşımına geçerek vücuda yayılması) yolunu açabilmektedir.
Tirozin kinazlar reseptör işlevi olanlar ve olmayanlar olmak üzere iki tiptedir. Reseptör işlevi olanlar hücre zarını kaplayarak sinyal iletimini sağlamakta, olmayanlar ise hücre içi sinyalleşmede rol almaktadır. Bir ligandla bağlandıktan sonra reseptör tirozin kinazın sitoplazmada yer alan kısmı otofosforilasyona uğrayarak aktif hale gelmektedir. Aktivasyon, DNA ifadesi yanıtıyla sonuçlanacak bir sinyal yolağını başlatmaktadır.
Tirozin kinazların mutasyona uğramaları bu sinyalleşmenin bozulmasına ve dolayısıyla kanserin yayılımına sebebiyet vermektedir. Bu durumun önüne geçmek amacıyla sinyallerin yoğunluğunu azaltan veya ortadan kaldıran tirozin kinaz inhibitörleri, antikanser ajanları olarak araştırılmaktadır.
Diğer kemoterapötiklerle karşılaştırıldığında tirozin kinaz inhibitörleri, yan etkilerinin azlığı nedeniyle iyi tolere edilmektedir. Klinik kullanım için birkaç tirozin kinaz inhibitörü geliştirilmiştir.
Imatinib
Kronik miyeloid lösemi hastalarının %95’inde ve yetişkin akut lenfoblastik lösemi hastalarının üçte birinde gözlenen, özel karakteristik hücresel anormalliğe, tirozin kinaz geninde gerçekleşen bir birleşme hatası sebep olmaktadır. Söz konusu birleşmenin sonucunda ifade edilen tirozinlerin hücre içi sinyalleşmeyi düzensiz gerçekleştirdiği bilinmektedir. Apoptoza karşı direnci ve proliferasyonu teşvik ederek hastalığın ilerlemesine neden olur.
Imatinib isimli inhibitör, tirozin kinazın ATP bağlanma bölgesine bağlanarak hedef proteinlerin fosforilasyonlarını önlemektedir. Bu ilaç, interferon tedavisine yanıt vermeyen hastalarda veya kronik miyeloid löseminin erken evrelerinde kullanılmıştır ve %90’a varan oranda iyi hücresel yanıtlar görülmüştür. Ne yazık ki kanser hücrelerinin tamamı yok edilmedikçe ve altta yatan genetik nedenler ortadan kaldırılmadıkça tedavi kesildiğinde birçok kişi yeniden hastalanmaktadır. Bu durum ise ilacın tirozin kinaz proteini üzerindeki bölgeye afinitesini (bağlanma ilgisi) önemli ölçüde azaltır. Afiniteyi koruyan çeşitli Imatinib formları geliştirilmiştir ve bu durum tespit edildiğinde uygulanmaktadır.
Gefitinib
Gefitinib, bazı kanserler için belirtilen bir epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) tirozin kinaz inhibitörüdür. EGFR sinyal yolakları, hücre döngüsünün düzenlemesi, apoptoza karşı direnç ve diğer kanserle ilgili mutasyonlarda rol oynamaktadır.
Geftinib, sinyal iletimini inhibe ederek EFGR’nin otofosforilasyonunu bloke etmektedir. İlacın yanıt oranı nispeten düşük olduğu için yan etkileri hafif olsa da sadece önemli zararlı EGFR mutasyonları taşıyan hastalarda kullanılır.
Vasküler endotelyal büyüme faktörü tirozin kinaz inhibitörleri
Kan damarları anjiyogenez (yeni kan damarlarının oluşumu) yoluyla tümörlere göre yeniden şekillenmektedir. Tirozin kinazlar ise anjiyojeneze neden olan ve tümörler tarafından ifade edilen vasküler endotelyal büyüme faktörünü (VEGF) yönlendirmektedir.
Belli dış ligandlara bağlanarak otofosforile olan kinazlar, aktivasyon sonucunda endotelyal hücre göçü ve proliferasyonunu teşvik eder.
Tümörlerin damarlaşmasını bozmak için proteinleri hedef alarak tümörü aç bırakıp yok eden bir ilaç geliştirilmiştir. Semaxinib, 2003 yılında geliştirilen, antianjiyogenik ve antitümör aktiviteyi birlikte gösteren ilaçların ilk örneğidir.
Yine de toksisitesi nedeniyle kullanımda olan bir ilaç değildir. Birçok VEGF tirozin kinaz inhibitörü, klinik denemeler sırasında benzer şekilde yetersiz kalmıştır.
Kaynak
Tyrosine Kinase Inhibitors for Targeted Cancer Therapy
