Semender türleri, yaşamları boyunca eksilen uzuvlarını yeniden oluşturabilme yetenekleriyle dikkat çeker. Bu türler arasında, özellikle Ambystoma mexicanum yani aksolotl, yenileyici tıpta umut vadeden bir model organizma olarak öne çıkıyor. Aksolotl’un doku yenileme sürecinde moleküler düzeyde neler yaşandığını anlamak kadar, oluşan yeni yapının orijinaliyle kusursuz şekilde eşleşmesini sağlayan desenleme sürecini çözümlemek de büyük önem taşıyor.
Bu noktada hücrelerin “konumsal hafızası”, yani bir hücrenin vücuttaki orijinal konumuna dair sahip olduğu bilgi, desenlemeyi belirleyen kilit bir faktör olarak karşımıza çıkıyor. Nature dergisinde yayımlanan çalışmasında Otsuki ve arkadaşları, aksolotl’ların uzuv yenileme sürecinde hücrelerin bu konumsal kimliklerini nasıl koruduğunu ve hatta yeniden yapılandırabildiğini inceliyor. Çalışma, özellikle uzuv gelişiminde ve yenilenmesinde önemli rol oynayan “Sonic hedgehog” (Shh) adlı sinyal proteinine odaklanıyor. Araştırmacılar, aksolotl’un yaşamının erken dönemlerinde kurulan ve ilerleyen yaşlarda da korunan bir sinyal geri besleme döngüsünü keşfetti.
Hücresel Hafıza Nedir ve Neden Önemlidir?
Konumsal hafıza, bir hücrenin vücutta bulunduğu özgül yerle ilgili bilgiyi saklama kapasitesidir. Bu bilgi genellikle vücudun baştan kuyruğa uzanan ön-arka ekseni gibi büyük yapısal eksenlerle ilişkilendirilir. 1970’li yıllarda semenderler üzerinde yapılan deneyler, başarılı bir yenilenmenin bu konumsal bilginin doğruluğuna bağlı olduğunu göstermişti. Bir uzuv kaybedildiğinde, farklı konumsal kimliklere sahip hücreler yaralanma bölgesine göç eder. Aralarındaki etkileşimler, hangi yapıların eksik olduğunu “anlama” sürecini başlatır ve yeni uzuv bu bilgiye dayanarak şekillenir.
Shh ve Hand2: Yenilenmenin Moleküler Aktörleri
Geçmişte yapılan doku nakli ve ilaç müdahalesi deneyleri, Shh gibi gelişim sırasında görev yapan sinyal moleküllerinin yenilenme sürecindeki rollerini araştırmıştı. Yeni teknolojilerin devreye girmesiyle, bu tür moleküllerin ne zaman, nerede ve hangi hücrelerde etkin olduğuna dair daha ayrıntılı veriler elde edilebiliyor.
Otsuki ve ekibi, genetik olarak değiştirilmiş aksolotllar kullanarak hücre soylarını izleyebildikleri deneyler gerçekleştirdi. Bu sayede belirli genleri ifade eden hücrelerin gelişim ve yenilenme süreçlerindeki hareketlerini zaman içinde takip ettiler. Genetik ve farmakolojik müdahaleleri klasik doku grefti deneyleriyle birleştirerek, hem gelişim hem de yenilenme sırasında hücresel konum kimliğinin nasıl belirlendiğini daha net şekilde ortaya koydular.
Yenilenebilir Kimlik: Hücrelerde Konumsal Plastisite
Araştırmanın dikkat çekici bulgularından biri, hücrelerin konumsal hafızalarının değiştirilebilir, yani “plastik” olmasıydı. Özellikle ön (anterior) bölgelerdeki hücrelerin arka (posterior) kimliğe dönüşmesi kolayken, bunun tersi daha zordu. Bu “arka baskınlığı”, uzuv tomurcuğunun gelişimi sırasında kurulan bir geri besleme döngüsü ile açıklanıyor. Gelişim esnasında posterior hücreler, Hand2 adlı bir transkripsiyon faktörünü ifade ediyor. Bu ifade, yaşam boyu süren bir konumsal hafıza biçiminde korunuyor.
Araştırmacılar, Hand2’nin Shh ifadesini başlatmakta gerekli ve yeterli olduğunu gösterdi. Bu süreçte Shh sinyali, çevresindeki hücrelerde tekrar Hand2 ifadesini tetikliyor. Böylece, hücresel hafızanın posterior kimliğe dönüştüğü zamansal ve mekânsal bir alan oluşuyor.
Yenilenme Terapileri İçin Umut
Çalışmada, anterior hücrelerin Shh sinyali ile posterior kimliğe programlanabildiği ve bu kimliğin ikinci bir amputasyon sonrasında dahi korunduğu gösterildi. Bu bulgu, gelecekte geliştirilecek rejeneratif tedavilerde doğru yapının oluşturulması ve uzun süreli stabilitenin sağlanması açısından büyük önem taşıyor.
Konumsal hafıza, bir hücrenin yeniden programlanabilirliğini belirleyen temel bir kimlik unsuru olarak öne çıkıyor. Hücrelerin yenilenmeye katılabilmesi için hangi faktörlerle “hazır hale” getirildiğini anlamak, bu alanda atılacak sonraki adımlar açısından kritik. Gen ifadesi ve kromatin yapılarının erişilebilirliği gibi unsurlar, bu hücre durumlarının belirlenmesinde rol oynuyor.
Aksolotl örneğinde elde edilen bilgiler, memeli sistemlerinde test edilebilecek tedavi modellerinin temelini oluşturabilir. Özellikle fare parmak uçları gibi insan uzuvlarına daha yakın sistemlerde yapılacak benzer çalışmalar, evrimsel olarak korunmuş desenleme programlarını ortaya çıkarabilir.
Axolotl’dan İnsanlara Uzanan Bir Yol
Otsuki ve ekibinin gerçekleştirdiği bu kapsamlı çalışma, gelişimden yetişkinliğe ve rejenerasyona kadar uzanan bir bütünlük içinde sinyal yollarını ve hücresel kimlik mekanizmalarını anlamamızı sağlıyor. Aksolotl gibi doğal rejenerasyon yeteneği olan modeller, sadece uzuv değil; kalp, omurilik ve beyin gibi birçok yapının yenilenmesi konusunda da ışık tutuyor. Genetik izleme ve geleneksel doku nakli yöntemlerini birleştiren bu yaratıcı yaklaşım, bilim insanlarına büyük bir esneklik ve derinlik kazandırıyor.
Kaynak
Wu, S. Y. C. & Whited, J. L. How axolotl cells ‘remember’ development to rebuild a lost limb. Nature (2025) doi:10.1038/d41586-025-01447-8
