Onkolojinin en agresif ve ölümcül hastalıklarından biri olan pankreas kanseri, çoğu zaman geç evrede tanı alması ve sınırlı tedavi seçenekleri nedeniyle düşük sağkalım oranlarına sahiptir. En yaygın formu olan pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC), yoğun stromal yapısı ve genetik özellikleri nedeniyle tedaviye dirençlidir. Vakaların yaklaşık %90’ında görülen KRAS mutasyonu, tümör gelişiminin temel moleküler sürücüsüdür. Ancak KRAS’ın yapısal özellikleri nedeniyle uzun yıllar doğrudan hedeflenememesi, hastalığın moleküler düzeyde “kilitli” kalmasına yol açmıştır.
Son dönemde CNIO’dan Mariano Barbacid ve ekibi, KRAS bağımlı sinyal ağlarını kombinasyonel bir stratejiyle hedefleyerek deneysel modellerde belirgin tümör gerilemesi elde etmiştir. Bununla birlikte araştırmacılar, bu üçlü tedavi yaklaşımının henüz preklinik aşamada olduğunu ve klinik uygulama için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulduğunu vurgulamaktadır.
Pankreas Kanserinin “Kilit” Mutasyonu: KRAS
Kötü prognozu nedeniyle kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biri olan pankreas kanseri (PK), her iki cinsiyet demografisinde en yüksek ölüm/insidans oranına sahiptir. Dünya genelinde ortalama %10’luk beş yıllık genel sağkalım oranı olan PK için 2022 yılında yaklaşık 511.000 yeni vaka ve 467.000 PK-nedenli ölüm bildirilmiştir. Cerrahi rezeksiyon, PK tedavisinde en etkili yöntemdir ancak çoğu hastanın ileri evrede teşhis edilmesi cerrahi tedaviyi kısıtlamaktadır [1].
Pankreas kanserlerinin yaklaşık %90’ında KRAS mutasyonu bulunur. Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS), kanser biyolojisinin en kritik moleküler aktörlerinden biridir. Tüm kanserler arasında en yüksek mutasyon oranlarından birine sahip olan bu onkogen, hücre büyümesi, farklılaşması ve hayatta kalma sinyallerini düzenleyen temel bir kontrol noktasıdır. KRAS’ta meydana gelen mutasyonlar, hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına yol açarak tümör gelişimini tetikler.
Özellikle pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC) vakalarının yaklaşık %90’ında KRAS mutasyonu saptanırken; bu gen aynı zamanda küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) ve kolorektal kanser (CRC) gibi yüksek mortalite oranına sahip diğer ölümcül kanser türlerinde de sıkça görülmektedir. Bu nedenle KRAS, yalnızca pankreas kanserinin değil, modern onkolojinin en önemli moleküler hedeflerinden biri olarak kabul edilmektedir [2].
Dolayısıyla KRAS, yalnızca bir gen değil; pankreas kanserinin kaderini belirleyen merkezi bir moleküler anahtar olarak görülmektedir.
Mariano Barbacid’in Yaklaşımı: Kombinasyonel Hedefleme Stratejisi
KRAS, uzun yıllar boyunca kanser biyolojisinin en zorlu moleküler hedeflerinden biri olarak kabul edilmiştir. Küçük GTPaz ailesine ait bu protein, RAF–MEK–ERK ve PI3K–AKT–mTOR yolaklarını aktive ederek hücre proliferasyonu ve hayatta kalma mekanizmalarını düzenler. Aktivasyon mutasyonları, KRAS’ı sürekli aktif durumda tutarak hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına neden olur. Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC) vakalarının yaklaşık %90’ında KRAS mutasyonunun bulunması, bu geni hastalığın temel moleküler sürücüsü haline getirmiştir. Ancak yapısal özellikleri nedeniyle doğrudan hedeflenememesi, KRAS’ın uzun süre “undruggable” olarak tanımlanmasına yol açmıştır [3].
Mariano Barbacid ve ekibi, bu çıkmazı aşmak için doğrudan KRAS’ı inhibe etmek yerine, KRAS bağımlı tümör hücrelerinin sürdürülebilirliği için gerekli olan sinyal ağlarını analiz etmiştir. Genetik ve farmakolojik çalışmalar, KRAS’ın tümör başlatıcı rolüne rağmen tümörün devamlılığı için belirli aşağı akış bileşenleriyle, özellikle CRAF ile iş birliği içinde olduğunu göstermiştir. Deneysel modellerde bu yolakların eş zamanlı baskılanması tümör proliferasyonunu azaltmış ve belirgin tümör gerilemesi sağlamıştır. Bununla birlikte Barbacid, bu üçlü kombinasyon yaklaşımının henüz klinik deneme aşamasına taşınabilecek düzeyde olmadığını vurgulamaktadır. Araştırmacılar, mevcut sınırlamalara rağmen elde edilen bulguların gelecekte PDAC hastaları için yeni tedavi seçeneklerinin önünü açabileceğini belirtmektedir [4].
Bu çalışma, yalnızca tümör regresyonu göstermesi açısından değil, aynı zamanda KRAS mutasyonlu tümörlerde adaptif direnç mekanizmalarının ağ biyolojisi perspektifiyle ele alınması gerektiğini ortaya koyması bakımından önemlidir. Günümüzde bazı KRAS alt tiplerine yönelik inhibitörler geliştirilmiş olsa da pankreas kanserinde yaygın klinik çözümler hâlâ sınırlıdır. Bu nedenle söz konusu yaklaşım, pankreas kanserinde rasyonel kombinasyon terapilerinin geliştirilmesi için güçlü bir translasyonel temel sunmaktadır. KRAS’a yönelik bu bilimsel mücadele, kanser biyolojisinin sistem düzeyinde yeniden yorumlanmasının çarpıcı bir örneğini oluşturmaktadır.
Ulusal Kanser Araştırma Merkezi (CNIO)
İspanya Ulusal Kanser Araştırma Merkezi (CNIO), Bilim, Yenilik ve Üniversiteler Bakanlığına bağlı önde gelen bir kamu araştırma kurumudur. Yaklaşık beş yüz araştırmacı ve destek personelini bünyesinde barındıran merkez, kanserin önlenmesi, erken tanısı ve tedavisine yönelik translasyonel araştırmalar yürütmekte ve Avrupa’nın en önemli onkoloji merkezleri arasında yer almaktadır [5].
Pankreas kanseri, biyomedikal açıdan son derece karmaşık bir hastalık olup, elde edilen mütevazı klinik kazanımlar dahi bilimsel açıdan büyük önem taşımaktadır. Bu durum, uzun yıllar “hedeflenemez” olarak kabul edilen KRAS onkogenine yönelik geliştirilen yeni ilaçlar için de geçerlidir. Son on yılda KRAS’a karşı geliştirilen inhibitörler, aşılmaz görülen moleküler bir bariyerde önemli çatlaklar oluşturmuş ve daha etkili tedavilerin mümkün olabileceğine dair güçlü bir perspektif sunmuştur.
CNIO araştırmacılarından Elena Zamorano, “KRAS inhibitörleri kanser tedavisinin çehresini değiştirdi; ancak mevcut etkinlikleri sınırlı ve direnç gelişimi neredeyse kaçınılmaz” ifadeleriyle mevcut durumun sınırlarını vurgulamaktadır. Zamorano’ya göre, gelecekte daha seçici moleküller ve rasyonel ilaç kombinasyonlarıyla kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi beklenmektedir.
Bu çalışmaların kökeni, 1980’lerde Mariano Barbacid liderliğindeki araştırma grubunun kanserin belirli gen mutasyonlarına dayandığını göstermesiyle başlayan paradigma değişimine uzanmaktadır. O döneme kadar kanser, net bir moleküler temelden ziyade çok faktörlü bir süreç olarak değerlendirilmekteydi. Barbacid’in KRAS ailesi üzerine yaptığı çalışmalar, özellikle pankreas kanserlerinin büyük çoğunluğunda bu genin mutasyona uğradığını ortaya koyarak onkoloji alanında yeni bir dönemin kapısını aralamıştır.
KRAS’ın kimyasal olarak inhibe edilmesi ise ancak 2021 yılında, sotorasib ve adagrasib gibi ilk KRAS inhibitörlerinin onaylanmasıyla mümkün olmuştur. Ancak bu ilaçlar ağırlıklı olarak küçük hücreli dışı akciğer kanserinde görülen G12C mutasyonunu hedeflemekte ve klinik faydaları sınırlı kalmaktadır. Zamorano’nun belirttiği üzere, bu tedaviler kemoterapiye kıyasla yanıt oranlarında artış sağlasa da etki süresi kısıtlıdır ve direnç gelişimi yaygındır. Buna rağmen, bu ilk nesil inhibitörler onlarca yıllık araştırmanın ardından önemli bir ilerleme basamağı oluşturmuştur.
Günümüzde pankreas kanseri için birden fazla KRAS mutasyonunu hedefleyen ikinci nesil inhibitörler klinik deneme aşamasındadır. Bunlardan biri olan daraxonrasib (RMC-6236), erken faz sonuçlarında ortalama sağkalım süresinde belirgin artış göstermiştir. Bu tür ajanlar, mutasyon alt tipinden bağımsız olarak daha geniş hasta gruplarında kullanılabilme potansiyeli nedeniyle önemli bir ilerleme olarak değerlendirilmektedir.
Zamorano’nun başyazarlığını yaptığı ve PNAS’ta yayımlanan çalışmada ise, KRAS inhibitörlerinin biyolojik etkileri genetik bir fare modeli üzerinden incelenmiştir. Araştırmada, KRAS geninin erişkin farelerde sistemik olarak ortadan kaldırılmasının sonuçları değerlendirilmiş ve böylece farmakolojik inhibisyonun olası klinik etkileri simüle edilmiştir. Elde edilen bulgular, KRAS’ın erişkin dokuların genel hayatta kalımı için mutlak gerekli olmadığını; ancak hematopoez ve bağışıklık sistemi üzerinde belirgin etkiler oluşturduğunu göstermektedir. Bu sonuçlar, KRAS hedefli tedavilerin potansiyel yararları kadar biyolojik sonuçlarının da dikkatle değerlendirilmesi gerektiğini ortaya koymaktadır.
Sonuç olarak, pankreas kanserinde KRAS’a yönelik çalışmalar yalnızca yeni bir ilaç geliştirme çabası değil, aynı zamanda kanser biyolojisinin yeniden yorumlanması anlamına gelmektedir. İlk nesil inhibitörler önemli bir başlangıç oluştururken, kombinasyonel ve daha seçici yaklaşımlar gelecekte daha etkili ve kişiselleştirilmiş tedavilerin kapısını aralayabilir. KRAS’a karşı verilen bu bilimsel mücadele, pankreas kanserinde umut verici ancak temkinli bir ilerleyişin simgesidir.
Kaynaklar
[1] Raday, S. & Aydoğan, H. Y. (2025). NDRG-1: Pankreas Kanserindeki Rolü ve Potansiyel Etki Mekanizmaları. Haliç Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi, 8(2), 1-18.
[2] Huang, L., Guo, Z., Wang, F., & Fu, L. (2021). KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer. Signal transduction and targeted therapy, 6(1), 386.
[3] Choucair, K., Imtiaz, H., Uddin, M. H., Nagasaka, M., Al-Hallak, M. N., Philip, P. A., … & Azmi, A. S. (2025). Targeting KRAS mutations: orchestrating cancer evolution and therapeutic challenges. Signal Transduction and Targeted Therapy, 10(1), 385.
[4] Liaki, V., Barrambana, S., Guerra, C., & Barbacid, M. (2026, January 29). The group led by Barbacid at CNIO completely eliminates pancreatic tumours in mice with no resistance developing. National Cancer Research Centre (CNIO). https://www.cnio.es/en/news/the-group-led-by-barbacid-at-cnio-completely-eliminates-pancreatic-tumours-in-mice-with-no-resistance-developing/
[5] CNIO. (2025, October 21). New drug in trial for the main oncogene in pancreatic cancer: One small step for patients, one giant leap for research. Spanish National Cancer Research Centre (CNIO). https://www.cnio.es/en/news/new-drug-in-trial-for-the-main-oncogene-in-pancreatic-cancer-one-small-step-for-patients-one-giant-leap-for-research/
